Clinica

Presentazione clinica

In due terzi dei casi, i TNP originano nella midollare surrenalica o nei gangli simpatici paravertebrali o celiaci, portando alla formazione di una massa addominale palpabile e/o sintomi di compressione degli organi circostanti. Nel 20% dei casi i TNP originano dai gangli mediastinici e possono causare sintomi respiratori mentre nel 5% originano nel collo, dove si presentano come una massa laterocervicale, a volte accompagnati da sintomi della sindrome di Bernard-Horner, o nella pelvi, con conseguenti problemi sfinteriali. Nell’1-2% dei casi non viene identificato un tumore primitivo.
Una disseminazione metastatica, specie al midollo osseo e scheletro, è documentata nel 40% dei casi già alla diagnosi, spesso associata a dolore, calo ponderale, febbre, ecchimosi periorbitarie. Meno comune il riscontro di metastasi in linfonodi, fegato e cute; raro il conivolgimento di polmoni e sistema nervoso centrale.
Il 7-10% dei pazienti presenta alla diagnosi sintomi e/o segni di compressione epidurale spinale causati da una massa paravertebrale che, attraverso i forami intervertebrali, invade il canale spinale. Questa condizione clinica costituisce un’emergenza oncologica che richiede un pronto intervento per alleviare la compressione sulle strutture neurologiche.
Nell’1-2% dei casi, i TNP si manifestano con sintomi neurologici come opsomioclono e atassia, una sindrome paraneoplastica conseguente alla produzione di autoanticorpi anti-cervelletto e anti-tumore. Questi pazienti hanno una buona prognosi, ma sono a rischio di sviluppare sequele psicomotorie e/o deficit cognitivi.
In meno dell’1% dei casi, il tumore si manifesta con diarrea profusa, dovuta alla produzione da parte del tumore dell’ormone VIP, o con sintomi quali ipertensione arteriosa e cefalea, secondari alla iperproduzione da parte del tumore di metaboliti catecolaminici.

Indagini di inquadramento

Quando si sospetta un TNP, dopo un accurato esame obiettivo (presenza di masse addominali o laterocervicali, linfonodali, epatomegalia, sintomi neurologici, lesioni cutanee), si eseguono un’ecografia all’ addome e una RX del torace. A livello ematochimico, oltre agli esami routinari, vengono dosati LDH e ferritina.
Il dosaggio di alcuni metaboliti delle catecolamine (acido omovanillico e vanilmandelico) urinarie è altamente sensibile e specifico per il NB(il 90% ne produce alti livelli), sia alla diagnosi che durante il trattamento.
Se viene riscontrata una massa chiaramente o all’ecografia o all’RX, va eseguita una RM o una TC con mdc, per precisare l’estensione locale della malattia. Essi mostreranno una massa eterogenea, a volte con calcificazioni. Nel sospetto di estensione tumorale nel canale intraspinale andrà eseguita una RM della colonna vertebrale. Sulla base delle immagini andranno definiti gli IDRF
Per escludere la presenza di malattia metastatica, andranno eseguiti:

  • Aspirato+biopsia osteomidollare in almeno 2 sedi per valutare l’eventuale infiltrazione tumorale del midollo osseo;

  • Scintigrafia con 123I-MIBG (metaiodobenzilguanidina), specificamente captata dalle cellule che originano dal sistema nervoso simpatico, indispensabile nello staging e nella valutazione della risposta. Nei casi MIBG-negativi(circa il 15% dei NB e la maggior parte dei GN) è raccomandata l’esecuzione di una 18F-FDG PET.

Biopsia ed esame istologico

L’istologia del tumore e le sue caratteristiche genetico-molecolari sono essenziali per la stratificazione dei pazienti in relazione al rischio prognostico. Per questo motivo, la biopsia è obbligatoria alla diagnosi ed il materiale acquisito deve essere in quantità adeguata. L’agobiopsia non è raccomandata per il rischio di prelevare tessuto in quantità e qualità non sufficienti.
Si può soprassedere alla biopsia nei bambini asintomatici al di sotto dei 3 mesi di età con lesione surrenalica<5cm. Questi casi vengono avviati ad un follow-up clinico-ecografico rinviando all’anno di età la biopsia o l’asportazione di un residuo tumorale persistente.
La revisione centralizzata del campione tumorale è parte integrante di ogni strategia di cooperazione. La classificazione istologica universalmente seguita è quella dell’International NB Pathology Classification(INPC), che definisce l’impatto prognostico di ciascuna categoria(favorevole/sfavorevole) sulla base del grado di differenziazione, del MKI(indice mitotico-carioressico) e dell’età alla diagnosi. I TNP sono eterogenei e sono costituiti da due principali componenti, cellule neuroblastiche – con vario grado di differenziazione – e cellule schwanniche, in varie proporzioni. Si identificano così 4 categorie istologiche.

  • NB, povero di stroma schwannico, con tre sottotipi in base alla differenziazione cellulare: indifferenziato, scarsamente differenziato e differenziante.
  • nGNB, caratterizzato dalla presenza di uno o più noduli di NB povero di stroma su uno sfondo di elementi con stroma ricco o dominante.
  • iGNB, ricco di stroma schwannico, in cui nidi di cellule neuroblastiche sono frammisti alla componente ganglioneuromatosa.
  • GN, nel quale la componente stromale schwannica predomina con cellule gangliari completamente o incompletamente differenziate(rispettivamente GN maturo e maturing).

Biologia

La definizione delle caratteristiche biologiche del tumore, essenziale ai fini della terapia, viene eseguita presso un laboratorio ad hoc ubicato nell’Istituto Giannina Gaslini a Genova, unitamente allo studio della malattia circolante e alla revisione dell’istologia. Si valutano in particolare:

  • l’oncogene MYCN, la cui amplificazione è presente in circa il 20% dei NB, prevalentemente nello stadio 4 ed è correlata all’aggressività del tumore in quanto favorisce la sua progressione.
  • le anomalie cromosomiche numeriche e/o strutturali, queste ultime associate a peggior prognosi. Le più comuni sono la delezione dei cromosomi 1p, 3p, 4p e 11q ed il gain del cromosoma 1q, 2p e 17q.
  • l’amplificazione e/o le mutazioni del gene ALK.